“习惯性流产”之男性因素

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    反复性流产的男性因素可能有以下几方面:遗传学异常、免疫学异常、内分泌异常、泌尿生殖道感染、精子凋亡异常、氧化应激反应异常、精索静脉曲张及工作、生活环境、饮食、药物影响等.目前公承认以引起反复性流产的男性直接因素是男方染色体、精子DNA异常所致的胚胎染色体异常,这也是较常见的引起妊娠失败的原因,但约有50%的患者经过详细检查后,仍无法明确其原因.

    1 染色体异常与反复性流产染色体异常包括了数目异常(如三体、Down综合征、Klinefelter综合征等)、结构异常(如染色体片段重复、缺失、易位或倒位等)及多态性(如Y 染色体大小、随体大小、次级缢痕的增长或缩短等) .

    1.1染色体数目异常胚胎染色体数目异常可能源自父母中的任何一方,染色体数目异常可导致胚胎出现非整倍体及染色体不平衡,进而造成稽留流产或自然流产,仅有少部分可存活.

    1.2 染色体结构异常1.2.1 染色体相互易位相互易位是指2条染色体断裂后所形成的片断相互交换,并在断裂点重接,形成2条新的衍生染色体.相互易位是较常见的染色体结构异常,男性染色体相互易位携带者在精子形成过程中,可产生18种配子,其中1种是正常的,1种是平衡易位携带者,其余的均破坏了基因平衡,造成某个染色体片段的缺失或重复.异常精子与正常卵子结合可导致染色体异常胎儿出生或流产见表1.

    1.2.2 染色体罗伯逊易位罗伯逊易位又称罗氏易位,是相互易位的一种特殊形式,是两个具有近端着丝粒的染色体(13、14、15、21、22 号染色体)于着丝点附近断裂,着丝点融合,两条染色体长臂重接成为易位染色体,短臂丢失,因而罗氏易位携带者只有45条染色体.Chang等研究发现罗伯逊易位者胚胎染色体正常及平衡易位者占30%,通过胚胎植入前遗传学检查可提高患者生育率,降低妊娠失败风险.

    1 2.2.1 非同源染色体罗氏易位其生殖细胞在减数分裂过程中能形成6种配子,1种是正常的,1种是平衡携带者,其他均为非平衡配子.

    1.2.2.2 同源染色体间罗氏易位其生殖细胞在减数分裂过程中理论上只能形成2种配子,分别含有染色体24条及22条,受精后不可能有正常核型的后代出生--出生子代或为Down综合征,或妊娠失败.国外6例家族报告,出生了21个Down综合征孩子,12例妊娠失败.

    1.2.3 染色体倒位与妊娠结局倒位是指一条染色体同时出现2处断裂,中间片段旋转180°重接而成.倒位仅仅在断裂处有少量基因的重复及缺失,绝大部分只是基因顺序的颠倒而没有量的增减,因此携带者通常自身的发育正常.根据染色体倒位的区域不同又分为臂内倒位和臂间倒位.臂内倒位的两处断裂发生在着丝粒的一侧,臂间倒位的两处断裂在着丝粒的两侧形成倒位,着丝粒的位置有改变.

    Yapan等针对1例46,XY,inv(2)(q21.2q37.3)男性不育患者的精子进行FISH检查发现其精子2号染色体异常率为28%.倒位的遗传效应取决于重复或缺失片段的长短,倒位片段的大小、长度及其所含基因的致死效应.一般来说,在具有臂间倒位染色体的亲代,其生殖细胞减数分裂时,与同源染色体只能在相同的地方结合,因此在倒位部分形成倒位环.在倒位环内,基因互换有可能发生,也有可能不发生,当倒位环包含较大的倒位片断时,容易发生互换,反之则不易发生互换.较终形成4种配子,一种正常,一种倒位,另外两种为部分重复或缺失的染色体而导致流产或畸形.患者实际精液中异常精子比例会因倒位染色体不同、片段大小、位置不同而存在差异.

    1.2.4 环状染色体与妊娠结局环状染色体是染色体结构畸变的一种类型,属于非稳定性结构畸变,其形成机制是1条染色体两臂的远端区各发生快速断裂,随后具有着丝粒的两个断裂端彼此相接闭合成环,即形成环状染色体.如果由某一无着丝粒节段的两个断端相接成环则形成无着丝粒环,这种环通常在细胞分裂时丢失.由于环状染色体属于非稳定性畸变,生精细胞分裂过程中配对失败,阻滞了减数分裂进程,导致少精子、无精子及妊娠失败.

    1.2 染色体多态性与妊娠结局染色体多态性主要表现为异染色质的变异,特别是含有高度重复DNA结构的异染色质.染色体的多态性包括Y染色体的长度变异,大Y(大于18号染色体)或小Y(小于1/2G组染色体);随体的大小、有无;次级缢痕的延长或缩短.目前对于染色体多态性与胚胎发育的关系有尚存在争议,国内医师多认为二者有关,国外则不然.

    1.3 Y染色体与妊娠结局Y染色体AZF区域有效性缺失患者精子大部分存在性染色体缺体,子代可能出现45,X0Turner综合征及两性畸形.46,XY/45,X0嵌合型患者,部分两性畸形患者的AZF缺失率为33%.有证据表明,Y微缺失患者存在Y染色体整体不稳定性,以致形成45,X0胚胎.尽管有上述的理论风险,但Yq微缺失者的子代表型通常正常,其原因可能在于45,X0胚胎的低种植率和高自然流产率.

    2 精子DNA损伤与妊娠失败2.1 精子DNA损伤的原因精子DNA损伤原因包括精索静脉曲张、化疗、放疗、吸烟、氧化应激反应、白细胞精子症、凋亡异常、鱼精蛋白缺乏等.精子浆膜富含有多元不饱和脂肪酸,胞质内含有大量抗氧化剂,但胞质内清除酶浓度较低,DNA修复能力有限,故易受到氧化应激反应的损害.过量的氧化应激反应产生大量氧化应激产物,导致DNA 损伤,从而造成精子DNA碎片形成、胚胎发育异常,较终导致妊娠失败.形态异常的精子及白细胞均可产生氧化应激产物,从而导致氧化应激损伤.这些氧化应激产物及损伤可以影响到精子的质量和功能,进而影响到精卵结合、受精卵植入及胚胎早期发育.Gil-Villa等研究结论提示,增加摄入富抗氧化剂食物或抗氧化辅剂有助于降低精子DNA断裂或精子脂质过氧化水平,改善反复妊娠失败患者的生育结局.

    2.2 精子DNA损伤的检测精子DNA损伤可通过彗星实验(Comet试验)及精子染色质扩散试验(SCD)等方法进行检测.①Comet试验:细胞溶解后碱性液使DNA变性,进行电泳.正常对照的精子表现为球形,核浓聚,而DNA损伤的细胞表现如彗星,彗星尾部为DNA碎片.见图1.②SCD:SCD是彗星试验的改版,结果判定标准:精子头部仅产生较小的光晕或无光晕,单侧光晕的厚度不超过精子头部较小直径的1/3即判定为精子存在DNA碎片.见图2.

    图1 Come实验图2 精子染色质扩散试验3 精子参数异常与妊娠失败Gil-Villa等研究发现,近期生育组的精子正常形态率、精子浓度、精子前向运动能力更高,而反复妊娠失败组患者精子畸形率及精子膜脂质过氧化反应较高.Bhattacharya等研究发现,正常生育组和反复妊娠失败组年龄、精子浓度、精子总数及精子前向运动能力无显着差异;而两组的活动精子总数、活动精子百分率,特别是精子DNA完整率有显着差异.另有研究表明,大头、多尾精子的染色体多倍体、非整倍体率高,精子DNA碎裂指数高.上述研究表明,反复妊娠失败男性患者应进行精液常规分析、精子畸形率检测及精子DNA完整性检测.

    4 男女双方年龄与染色体异常及妊娠失败Elise等分析得出女性年龄大于35岁,流产风险增高;在女性大于35岁且男性大于40岁,流产风险尤为突出.Singh等研究结果显示DNA损伤比例随年龄增加而逐渐增加,而凋亡率相关性呈相反趋势.Fisch等研究得出男性在35岁前对子代患Down综合征无明确影响;35岁以后随年龄增长患病风险提高,且男性年龄在子代患Down综合征中占50%的风险.

    5 病原微生物与妊娠失败Matovina等对108例患者(其中54例染色体核型正常,38例不正常,16例染色体核型不明)进行回顾性研究,没有检测出解脲脲原体、人型支原体、人巨细胞病毒(HCMV)或腺病毒相关病毒;1例患者(0.9%)检测出衣原体DNA,8例患者(7%)检测出人乳头瘤病毒(HPV)DNA.

    研究未能证实单纯男性衣原体、解脲脲原体、人型支原体、HCMV、腺病毒相关病毒感染在早期妊娠失败中的作用,而HPV在胚胎染色体异常及妊娠失败中的作用有待进一步研究.

    6 不良生活方式与妊娠失败与妊娠失败相关的不良生活习惯包括:①精神心理压力过大;②生活作息不规律,如经常夜班、熬夜、缺乏睡眠; ③肥胖、缺乏运动或活动运动过于剧烈者;④衣着,如内衣过紧、内衣更换不及时、穿着过多局部温度升高;⑤吸烟、酗酒、饮咖啡等;⑥有手术、创伤史.

    7 生活、工作环境与妊娠失败与妊娠失败相关的生活、工作环境因素包括:①化学因素,如药物,抗肿瘤药物、苯妥英钠等;农药,如有机磷等;工业毒物,如苯、甲苯、铝、砷、氯丁二烯等;食品添加剂,如环己基糖精等;所处环境大气污染;②物理因素,电离辐射、高温环境、噪音污染;③生物因素,如生物类毒素.

    8 相关检查反复妊娠失败男性需接受体格检查,明确阴毛、阴茎、睾丸等第二性征等是否正常,有无精索静脉曲张存在.影像学检查如B超有助于进一步诊断.

    精液常规检查,需注意精液的量、pH值,精子的数量、活力、畸形率以及有无白细胞增多等.染色体核型分析及Y染色体微缺失分析可以明确是否存在染色体异常.反复妊娠失败及精子浓度小于500万的患者应着重检查.精子DNA损伤的检测可有助于明确病因.其他方面的检查,如性激素、感染、抗精子抗体等.

    9 处理策略对于精子DNA损伤过度的患者应积极寻找病因,如电离辐射、酗酒、吸烟、所处环境、静脉曲张及感染及炎症等,并做相应的预防和治疗.氧化应激异常者摄入富抗氧化剂食物或抗氧化辅剂(如 胡萝卜素、维生素C、维生素E、锌)至少3个月.多项研究表明染色体异常者应行胚胎植入前遗传学诊断

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杨雪花 主治医师
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